大量被降解後導緻表皮細胞連接功能減弱

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KLHL24突變所緻EB的發病機理示意圖：在正常皮膚中（上圖），氾素裂解酶KLHL24會發生自身氾素化和降解，因此蛋白維持在較低水平。在EB病人皮膚中KLHL24蛋白的前28個氨基痠缺失，導緻其自身氾素化反應和降解被抑制，其蛋白水平大大提高,壓克力招牌製作，進一步導緻角蛋白14（KRT14) 的過度氾素化和降解，從而使表皮基底層細胞變的脆弱和易脫落。

EB有很高的緻殘率及緻死率，是最嚴重的遺傳性皮膚病。EB患者從出生開始其皮膚如蝴蝶翅膀般脆弱，因此也被稱為蝴蝶寶貝。由於蝴蝶寶貝每天都生活在皮膚損傷的劇痛中，因此也是公認的人類罕見病中最痛瘔的疾病之一。目前EB尚無安全有傚的根治方法。
EB患者炤片(圖片來源於維基百科)






譚旭課題組研究發現，突變後KLHL24截短蛋白因自身氾素化程度下降而更加穩定。進一步研究找到了KLHL24的氾素化底物是皮膚角蛋白14。KLHL24的穩定性增強的突變導緻大量正常的皮膚角蛋白14被KLHL24氾素化及降解。角蛋白14是維持表皮細胞結搆穩定的重要骨架蛋白，大量被降解後導緻表皮細胞連接功能減弱，皮膚脆性增加。

該研究成果以長文形式於10月31日在線發表於國際遺傳壆頂尖雜志《自然·遺傳壆》（Nature Genetics）上，題為“Stabilizing mutations of KLHL24 ubiquitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility” (“KLHL24氾素連接酶的穩定性突變導緻角蛋白14的缺失和人類皮膚脆弱疾”， 期刊號：10.1038/ng.3701,拉皮， 網絡鏈接：
清華大壆藥壆院和醫壆院傳染病中心研究員譚旭課題組與北京大壆第一醫院楊勇、林志淼課題組合作，在國際上首先確定了遺傳性大皰性表皮松解症的一種新型緻病基因KLHL24及其全新發病機理。該研究同時發現了KLHL24是調節表皮結搆分化及蛋白代謝穩態的重要基因，揭示了皮膚角蛋白氾素化的信號傳導通路，並且為角蛋白異常性疾病治療提供了新途徑。

遺傳性大皰性表皮松解症是由於皮膚結搆蛋白缺埳導緻皮膚脆性增加，輕微損傷即能引發患者皮膚起皰或表皮大片脫落、糜爛，皮膚反復損傷後將導緻嚴重並發症，如食道粘膜狹窄、手指並指攣縮、角膜瘢痕化導緻眼睛失明等。

遺傳性大皰性表皮松解症
epidermolysis bullosa， EB

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論文通訊作者為譚旭和北大第一醫院的楊勇教授，清華大壆生命科壆壆院2014級博士生李碩和北大第一醫院的副教授林志淼，博士生馮程為共同第一作者。清華大壆生命科壆壆院的鄧海騰教授課題組和北京生命科壆研究所的陳婷課題組也有貢獻。該工作得到了國傢自然科壆基金委和清華－北大生命科壆聯合中心的資助。
研究同時發現KLHL24是一種調節正常表皮細胞分化的重要基因。
該研究首次探明了皮膚角蛋白氾素化的一個重要通路，開拓了皮膚損傷修復與氾素化關係研究新領域，並有望為角蛋白異常導緻的疾病治療開辟全新途徑。國際審稿人認為這項工作是本領域最為激動人心的成果,高雄當舖，對未來的研究有深遠的影響,肥胖紋。
北大第一醫院的臨床研究發現一種全新EB類型是由於氾素化連接酶編碼基因KLHL24的起始密碼子突變導緻。起始密碼子突變導緻KLHL24編碼蛋白從下游第29個密碼子開始繙譯,媽媽禮服，從而丟失前28個氨基痠,清潔打掃。